Das Spielfeld ist 100 Yards lang. Das angreifende Team hat jeweils vier Versuche, um zehn Yards weiter zu kommen. (First, Second, Third and Fourth Down). Gelingt das, gibt es wieder vier Versuche für die nächsten zehn Yards. Der Ball kann getragen oder gepasst werden. Ziel ist die Endzone an der Kopfseite des Spielfelds. Dahinter stehen die Torstangen, durch die Field Goals erzielt werden können.

Jede Mannschaft hat elf Spieler auf dem Feld, die sich an der "Line of Scrimmage" (Gedrängelinie) gegenüberstehen. Eine Mannschaft besteht aus mehreren Teams, dem angreifenden Team (Offense), dem verteidigenden Team (Defense) und Special Teams für besondere Spielsituationen, wie Field Goal oder Kickoff. Im Schnitt bestehen die Profikader der National Football League (NFL) aus 35 bis 40 Spielern.

Durch Münzwurf wird entschieden, welche Mannschaft zunächst verteidigt - sie führt auch den Kickoff aus. Der Ball wird aus einem kleinen Plastikständer, dem "Tee", weit in die gegnerische Hälfte gekickt. Das angreifende Team fängt ihn und läuft damit so weit wie möglich nach vorne. Dort wo der Kickoff Return gestoppt wird, geht es anschließend mit dem ersten First Down des Spiels weiter.

Wird der Ball erfolgreich in die gegnerische Endzone getragen oder gepasst, ist das ein Touchdown, der sechs Punkte bringt. Anschließend gibt es die Möglichkeit, weitere Punkte zu erzielen. Entweder durch den Extra-Point-Kick, bei dem der Ball von der 15-Yard-Linie durch die Torstangen gekickt wird (ein weiterer Punkt), oder indem er erneut in die Endzone getragen oder gepasst wird (zwei Punkte).

Neben dem Touchdown ist das Field Goal die gängigste Variante Punkte zu erzielen. Wenn die Offense im vierten Versuch nah genug am gegnerischen Tor ist, das sich hinter der Endzone befindet, versucht sie ein Field Goal. Der Ball muss dabei über die Quer- und zwischen den Vertikalstangen hinduch geschossen werden. Die Defense darf versuchen zu blocken. Ein Field Goal gibt drei Punkte.

Muss das angreifende Team in den vierten Versuch und ist dabei noch nicht auf Field-Goal-Distanz an das gegnerische Tor herangerückt, wird der Ball meist gepuntet. Das bedeutet, er wird aus dem Lauf im hohen Bogen über die Defensive hinweg in die gegnerische Hälfte gekickt. Damit wechselt das Angriffsrecht, allerdings möglichst weit weg von der eigenen Endzone.

Der Quarterback ist der Regisseur des Spiels. Er sagt die Spielzüge an und verteilt die Bälle an seine Mitspieler. Zum Beispiel an den Running Back, einen Läufer, der versucht, den Ball möglichst weit durch die Verteidungsreihe des Gegners zu tragen - oder mit einem langen Pass auf Spieler, die sich weiter vorne freigelaufen haben. Der Quarterback darf aber auch selbst mit dem Ball laufen.

Die Wide Receiver sind normalerweise die schnellsten Spieler des Teams. Sie sprinten an den Außenseiten nach vorne, laufen sich frei und warten auf einen langen Pass. Haben sie den Ball gefangen, versuchen sie, ihn bis in die Endzone zu tragen. Mit einem erfolgreichen Pass auf den Wide Receiver kann das angreifende Team oft mehr als 20, 30 oder mehr Yards mit nur einem Spielzug überbrücken.

Während die Offense versucht, den Ball möglichst weit nach vorne zu tragen, ist es das Ziel der Defense dies zu unterbinden. Allerdings darf nur der ballführende Spieler getackelt und zu Fall gebracht werden. Auch beim Tacklen gibt es Regeln: Verboten sind zum Beispiel der Griff ins Helmgitter, das Behindern des Passempfängers beim Fangen oder ein Stoß mit dem Helm gegen den Helm des Gegners.

Führt die Defense ein erfolgreiches Tackling gegen den Quarterback aus, nennt man das einen Sack. Meist kommt es dazu, wenn die Defensive gut steht, der Quarterback keine passende Anspielstation findet und den Ball daher zu lange hält. Gesackt zu werden, ist für den Quarterback immer peinlich, möglicherweise schmerzhaft und wird von der Defense entsprechend gefeiert.

Lässt ein Spieler den Ball unfreiwillig aus den Fingern gleiten, kann das schlimme Folgen haben. Durch solch ein Fumble wird der Ball frei, das bedeutet die verteidigende Mannschaft kann sich beeilen, ihn aufzunehmen und sich dadurch das Angriffsrecht sichern. Insbesondere gegen Ende von knappen Spielen und in der Nähe der eigenen Endzone können Fumbles daher schmerzhaft sein.

Laut wird es auf den Rängen immer dann, wenn es der Defense gelingt, einen Pass abzufangen. Der Verteidiger, der den Ball fängt, wird damit sofort zum Angreifer und kann versuchen, durch die gegnerischen Reihen soweit es geht nach vorne zu sprinten. Für den Quarterback ist eine Interception eine Peinlichkeit. Sie passiert in der Regel aber nicht öfter als maximal ein- bis zweimal pro Partie.

Neben dem Cheftrainer (Head Coach) hat jedes NFL-Team etwa 15 Assistenztrainer. Es gibt eigene Koordinatoren für die Offense und die Defense, einen Trainer für den Quarterback, einen für die Special Teams und weitere für einige andere Positionen. Während des Spiels sind die wichtigsten Trainer per Headset miteinander und mit den Schlüsselspielern auf dem Feld verbunden und geben Kommandos.

Da American Football ein sehr schnelles Spiel mit hohem Körpereinsatz ist, braucht es eine ganze Crew von Schiedsrichtern, um alles mitzubekommen. Mindestens sind vier, in der Profiliga NFL sogar sieben Unparteiische pro Partie auf dem Feld. Jeder von ihnen überwacht einen anderen Bereich des Spiels. Der Ober-Schiedsrichter heißt Referee, oder wegen seiner weißen Kappe auch "Whitecap".

Für gute Stimmung im Publikum sorgen - neben gelungenen Aktionen auf dem Feld - die Cheerleader. Für viele US-amerikanische Mädchen und junge Frauen ist es ein Traum, ein NFL-Cheergirl zu werden. Allerdings sind die Auswahlverfahren und die Arbeitsbedingungen hart - bei geringer Bezahlung.