Современной науке известен целый ряд тяжелых наследственных заболеваний, вызываемых дефектом одного-единственного гена. Такие болезни именуются моногенными. Типичным примером моногенного заболевания может служить муковисцидоз, известный также под названием "фиброзно-кистозная дегенерация поджелудочной железы". Значительно более редкое, но и более тяжелое моногенное заболевание - сфинголипидоз, или адренолейкодистрофия. Оно поражает детей - почти исключительно мальчиков, - в возрасте от 5 до 12 лет и обычно быстро приводит к летальному исходу. Адренолейкодистрофия вызывается дефектом гена, кодирующего протеин, который играет ключевую роль в расщеплении длинноцепочечных жирных кислот. В результате обмен жирных кислот нарушается, и они накапливаются, что приводит к разрушению оболочек нервных волокон и дегенеративному изменению белого вещества в головном мозге пациента.

Пересадка костного мозга помогает редко

У больных адренолейкодистрофией наблюдается быстро прогрессирующая деменция, проявляющаяся в общей поведенческой недостаточности, лабильности настроения и расстройстве памяти, не говоря уже о нарушении моторных функций и о таких органических поражениях как атрофия зрительных нервов. До сих пор практически единственным методом терапии этого заболевания была пересадка костного мозга - в надежде на то, что здоровые донорские стволовые клетки крови возьмут на себя функции, которые не способны выполнять собственные клетки с генетическим дефектом, то есть что они выведут из организма избыток жирных кислот и восстановят оболочки нейронов. Однако далеко не для каждого больного удается найти подходящего донора. Это во-первых. А во-вторых, "проблема еще и в том, что эти пациенты - по причинам, нам пока не вполне понятным, - плохо переносят трансплантацию костного мозга, так что и после операции летальный исход, к сожалению, отнюдь не редкость", - говорит профессор Кристоф фон Калле (Christof von Kalle), научный директор Национального центра опухолевых заболеваний в Гейдельберге. Ученый входит в международную группу медиков, которые впервые провели клинические испытания генной терапии этого заболевания.

Новый вектор гораздо лучше старых

В качестве вектора, то есть средства переноса генетической информации, был использован вирус иммунодефицита человека. Звучит устрашающе, но оснований пугаться нет. Французские коллеги фон Калле - Натали Картье (Nathalie Cartier) и Патрик Обур (Patrick Aubourg), сотрудники парижской больницы Святого Винцента де Поля, - модифицировали вирус так, что он стал совершенно безопасным, и встроили в его геном здоровую копию того гена, мутация которого и является причиной адренолейкодистрофии. Затем этим модифицированным вирусом исследователи инфицировали выделенные у двух подопытных пациентов стволовые клетки крови, что позволило внедрить в них здоровую копию гена, необходимого для расщепления длинноцепочечных жирных кислот. "Потом эти клетки вводятся обратно тем самым пациентам, у которых они были изъяты, но только после того, как их собственный костный мозг соответствующим образом подготовлен к приему новых клеток, - поясняет профессор фон Калле. - С этой целью мы используем препараты, действующие так же как химиотерапия при раковых заболеваниях, но только в данном случае эти медикаменты призваны редуцировать костный мозг больного, чтобы новые клетки могли прижиться в организме пациента".

Поскольку речь идет о собственных стволовых клетках больного, его иммунную систему подавлять не приходится. То есть это гораздо более щадящая терапия, чем пересадка донорского костного мозга. Но реализовать этот подход удалось только потому, что вирусы иммунодефицита человека - единственные известные науке вирусы, способные внедряться в клетки, в данный момент не делящиеся. Эта особенность примененного вектора позволила ввести здоровую копию гена в гораздо большее число клеток, а от количества "вылеченных" клеток зависит успех терапии.

Но риск лейкемии все же остается

С тех пор, как два больных мальчика подверглись этой процедуре, прошло уже два с лишним года. "За это время их состояние с точки зрения неврологии не только не ухудшилось, а вполне стабилизировалось и даже слегка улучшилось, - говорит профессор фон Калле. - И оба пациента нормально развиваются в полном соответствии с возрастом".

Как известно, попытки генной терапии некоторых других заболеваний нередко приводили к развитию лейкемии, поскольку новый ген встраивался в не самый подходящий участок генома. От такого развития событий не застрахованы и оба пациента с адренолейкодистрофией, поэтому их наблюдают очень внимательно. "За последние годы нам удалось разработать метод, позволяющий в пробе крови выявить практически во всех клетках те места генома, в которые внедрился вектор, - говорит профессор фон Калле. - Это дает нам возможность оценить относительное содержание в крови клеток с тем или иным местом внедрения гена и обнаружить так называемые клональные изменения, то есть ускоренный рост какой-то определенной группы клеток, задолго до появления первых симптомов лейкемии".

Коллеги профессора фон Калле из разных стран мира внимательно следят за ходом его исследований. "С этими первыми испытаниями были связаны очень большие ожидания, - говорит Луиджи Нальдини (Luigi Naldini) из миланского Института генной терапии. - Ведь этот новый вектор, модифицированный вирус иммунодефицита человека, призван повысить эффективность и безопасность генетических манипуляций со стволовыми клетками. И результаты кажутся мне многообещающими: налицо терапевтический успех, новый ген удалось внедрить в значительное количество стволовых клеток крови. До сих пор никакой другой вектор подобных результатов не давал. Важно также отметить, что поведение этих генетически модифицированных клеток не дает оснований сомневаться в безопасности нового метода".

Автор: Владимир Фрадкин
Редактор: Ефим Шуман