Еще совсем недавно ученым казалось, что стоит только расшифровать геном человека, и сразу же станет ясно, как функционирует человеческий организм, чем вызываются различные заболевания и как их лечить. Однако ясно стало совсем другое: ответить на эти вопросы удастся лишь в том случае, если понять, как функционируют белки. Потому что именно белки, или протеины, управляют всей жизнью организма. Генетический код, конечно, чрезвычайно важен, поскольку именно гены кодируют белки, определяет их состав и форму, но конкретные функции организма регулируются белками. И не случайно сегодня, тесня геномику - науку о геноме и генах, стремительно развивается протеомика - наука о белках.

Новые буквы, новые слова

Одно из направлений протеомных исследований ставит перед собой цель искусственного синтеза белков. Задача чрезвычайно сложная, ведь белок - это биополимер, высокомолекулярное органическое вещество, состоящее из соединенных в цепочку так называемых стандартных аминокислот, и этих аминокислот 20. Если представить себе аминокислоты буквами, а белки - словами, то понятно, что 20 букв - это достаточно богатый алфавит, и с его помощью можно написать сотни тысяч разных слов.

И все же есть исследователи, которым этих букв не хватает, и они пытаются строить новые белки из модифицированных, видоизмененных стандартных аминокислот или даже из нестандартных, то есть таких, которые вообще в составе природных белков не встречаются. Эти ученые надеются, что таким путем им удастся создать более эффективные вакцины, более действенные препараты для терапии гормональных расстройств, и тому подобное. Но пока эти попытки успехом не увенчались.

Что, в общем-то, неудивительно, - считает Армин Гайер (Armin Geyer), профессор органической химии Марбургского университета: "Подход, состоящий в том, чтобы взять совершенно новые буквы и на их основе изобретать новые языки, уводит так далеко от реально существующего в природе, что он практически обречен на провал. Поэтому мне представляется гораздо более перспективным другой подход - отталкиваясь от природной структуры, нащупывать небольшие, но эффективные изменения ее. То есть шаг за шагом, поочередно, заменять один аминокислотный фрагмент за другим соответствующими синтетическими фрагментами".

Альфа-спираль, бета-изгиб

Однако и этот подход наталкивается на серьезные сложности - прежде всего, потому, что последовательность аминокислот в белковой молекуле представляет собой лишь первичный уровень ее организации и не определяет функцию белка. Ничуть не меньшую роль играет и так называемая конформация, то есть пространственная структура белка - вторичная, третичная и четвертичная, - поясняет профессор Гайер: "Как каждая цепочка синтетического полимера, пластмассы, стремится собраться в клубок, так же ведет себя и молекула белка. При этом образуются различные по форме складки и извивы. К наиболее часто встречающимся относятся альфа-спираль и бета-изгиб. Бета-изгиб - это крутой разворот пептидной цепочки на 180 градусов, формой напоминающий шпильку для волос".

Искусственно синтезированный фрагмент пептидной цепочки, содержащий такой бета-изгиб, профессору Гайеру удалось теперь встроить в модельный белок. При этом ученого особенно интересовало, как поведет себя этот фрагмент в составе белковой молекулы. С одной стороны, он должен был придать ей определенную жесткость, несколько ограничить ее подвижность, что упростило бы прогнозирование свойств модифицированного белка; с другой стороны, он должен был проявить себя в качестве так называемого миметика, то есть выполнять функцию того пептидного фрагмента, место которого он занял.

Коллега профессора Гайера - профессор структурной биохимии Марбургского университета Ларс-Оливер Эссен (Lars-Olover Essen) - говорит: "В данной работе было показано, что этот искусственно встроенный бета-изгиб придает белку очень высокую степень организации - на удивление высокую, мы такого не ожидали. И мы увидели, почему этот так: потому что фрагмент с бета-изгибом не только точно воспроизводит форму белковой молекулы, но и не менее точно имитирует исходное взаимодействие с соседними элементами молекулы. Это главное достижение данной работы: искусственные пептид-миметики удавалось получать и раньше, но они никогда не взаимодействовали со своим окружением".

На очереди - бета-амилоидные бляшки

Взаимодействие между аминокислотами, образующими белковую молекулу, реализуется в форме так называемых пептидных связей. Это своего рода "суставы" белковой молекулы, определяющие подвижность ее пространственной структуры. Синтезированный в Марбурге искусственный фрагмент с бета-изгибом способен целенаправленно воздействовать именно на эти "суставы", поэтому авторы работы надеются, что им удалось создать универсальный "кирпичик", который сможет сходным образом модифицировать самые разные белки. В частности, профессор Гайер намерен обратиться к изучению белковых бляшек, образующихся в головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

Эти бляшки состоят преимущественно из видоизмененного бета-амилоида - одного из нормальных белков человеческого организма, - однако содержат и другие белковые структуры. Иммунная система человека способна вырабатывать антитела, подавляющие отдельные элементы бляшек, однако против бляшек в целом она бессильна. К тому же их состав и структура до сих пор плохо поддавались изучению. Теперь, возможно, ситуация изменится, - говорит профессор Гайер: "Мы намерены использовать наш жесткий фрагмент для того, чтобы разделить выделенные из бляшек пептиды на группы по два или по три и выяснить, какие из них наиболее эффективно подавляются антителами. В среднесрочной перспективе это позволит разработать новый лекарственный препарат против болезни Альцгеймера, а в краткосрочной перспективе - тест на антитела для людей, генетически предрасположенных к этому недугу".

Автор: Владимир Фрадкин
Редактор: Ефим Шуман