16'ıncı yüzyılda ünlü ressam Leonardo da Vinci'nin yağlı boya portresine konu olan kadın hakkında ortaya pek çok iddia atıldı. İtalyan Kültür Mirası Komitesi'nin iddiası, eser için bir erkek ve bir kadının ünlü ressama modellik yapmış olabileceği yönünde. Daha yaygın olan diğer bir iddia ise modelin Floransalı bir ipek tüccarının eşi Mona Lisa um Lisa del Giocondo olduğu.

Tablo 16'ncı yüzyılın sonuna kadar Fransız kralların kişisel sanat kolleksiyonlarında yer alıyordu. Fransız Devrimi'nin ardından tablo, Napolyon Bonapart'ın yatak odasının duvarını süsledi. 1815'ten itibaren sonradan müzeye dönüştürülen Louvre Sarayı'nda kamuya açıldı. Tablo için o kadar çok şiir ve mektup yazılmış ki, müzede bunların saklanabilmesi için özel bir posta kutusu bile yerleştirilmiş.

Kendisi uzun süredir Madrid'deki Prado Müzesi'nde sergileniyor. Orijinaliyle aynı anda yapılmış olduğu ilk kez 2012 yılında ortaya çıktı. Restorasyon çalışmaları ikiziyle aynı arka plan manzarası ve düzeltmeleri gün yüzüne çıkardı. Bu durum iki eserin aynı anda yapılmış olduğunu gösteriyor. Ressamı da muhtemelen Leonardo da Vinci'nin öğrencilerinden Francesco Melzi.

Mona Lisa aslında kaybolana kadar meşhur değildi. Paris'te yaşayan bir İtalyan, tabloyu 1911 yılında çaldı. Onu ülkesine götürmeyi planlıyordu. Polis adamı bulup yakalayana kadar tablo kayıplar arasındaydı. Resmin Paris'e geri dönmesi üzerine Louvre Müzesi hiç tanık olmadığı bir ziyaretçi ilgisine tanık oldu.

Mona Lisa birçok duyguya hitap ediyor ve belli ki bu hisler sadece olumlu değil. 1956 yılında tablo iki kez saldırıya uğradı. Bir kişi resme asit fışkırtarak zarar verirken, Bolivyalı bir turist de tabloya taş attı. O zamandan beri Mona Lisa kurşun geçirmez bir camın arkasında korunuyor. Bu önlem 2009 yılında resme kahve kupası atan bir kişiye karşı etkili oldu bile.

Şu ana dek sayısız bilim insanı ve sanat tarihçisi resmi inceledi ve ilginç bulgulara ulaştı. Mona Lisa'nın esrarengiz gülümsemesinin ardındaki gizem 2008'de çözüldü. Sfumato efekti ismi verilen teknikte da Vinci resmi birkaç ince katman halinde boyuyor ve böylece renkler iç içe geçip bulanık bir hal alıyor. Böylece resme, özellikle de yüz hatlarına zengin ancak kestirmesi zor bir hava katıyor.

Mona Lisa tablosu Joseph Beuys'dan Andy Warhol'a kadar sayısız sanatçıyı çeşitli versiyonlarını yapmak için teşvik etti. 20'nci yüzyılın bir medya sembolü olarak kendini edebiyattan, müzik ve reklamcılığa kadar birçok mecranın içinde buldu. Bob Dylan bir keresinde tabloya atfen "Mona Lisa'nın sefil bir yaşam yolu olmalı, gülümsemesinden de bunu anlarsın" demişti.