伊朗是美國唯一的一個與美國在政府層面上沒有交往的國家。這始於1979年發生在德黑蘭的美國使館人員人質事件。美國外交問題專家認為，解決美國與伊朗的衝突是一個比伊拉克還要重大的外交挑戰。布希政府對此的一貫態度是：威脅，尋找盟友，等待。布希說：「解決美伊衝突的所有可能性都放在桌面上了，而軍事手段是解決這一衝突最後的一種選擇。我們應該盡力需求外交解決方式，這也是我們正在做的。」

但布希所謂的外交解決方式使人回憶起伊拉克戰爭前的情景。儘管美國和歐洲已經建立起廣泛的聯盟，但在聯合國安理會中，伊朗還有俄羅斯和中國這兩個要好的貿易夥伴。這兩個國家將會阻止安理會對伊朗做出強硬的制裁決議。而美國也力圖避免讓伊朗人民有受到美國懲罰的感覺。美國國務卿賴斯表示：「我們必須向伊朗人民發出清晰而又明確的訊息，即美國並不想孤立他們。」

除了外交的方式以外，另一個解決美伊衝突的方式是經濟制裁。但據情報專家內格羅彭特分析，伊朗也有對付經濟制裁的招數：「伊朗已經在世界上建立了多樣化的貿易關係，這足可以應付可能對它的制裁。」

目前，伊朗與歐洲及亞洲的貿易額各佔其貿易總額的40％。印度，中國和俄羅斯都是伊朗重要的貿易夥伴。在自卡特總統以來的26年中，所有美國總統都加強了對伊朗的貿易制裁，但其結果卻很有疑問。美國參議員歐巴馬指出，伊朗目前最強有力的武器不是原子彈，而是石油：「由於我們需要石油，因此可以說我們每天都給伊朗奉送上億美元。」

對伊朗這個世界第四大產油國採用世界範圍的石油禁運儘管從理論上講不是不可能的，但這將使美國國內的油價翻一番，造成石油價格暴漲。而且這樣的決議很可能在做出之前就在中國和俄羅斯的反對下流產了。

最後的一種選擇是軍事打擊。專家認為這是最壞的一種選擇。儘管美國總統布希再次強調，美國在必要時將採用軍事措施來解除伊朗對以色列的威脅，但美國在阿富汗，伊拉克以及世界其它地區的駐軍已經使美國對外派遣軍隊的能力達到極限。此外，對伊朗動武將在阿拉伯世界引起災難性的反應，加強這一地區人民的反美情緒。對美國在與伊朗核計劃衝突中所可能採取的外交方式，經濟制裁及軍事打擊三種解決方案，共和黨參議員麥凱恩做出了精闢的總結：「實際上，美國總統根本就沒有一個好方案。」