印度在70年代進行了第一次核武器試驗後受到世界性的核孤立。而美－印核協議標誌著這一孤立的結束。國際批評家指責說，美國與印度簽署的這項核協議是對印度核試驗的變相承認，也將對不擴散核武器條約造成負面影響。

另外一種觀點認為，根據這一協議，印度需將其大部分核設施置於國際監控之下，因此該協議給國際社會帶來的益處大於壞處。柏林科學及政治基金會印度問題專家華格納指出："我認為該協議會讓世界更安全。因為如果沒有條約的限制，印度也許會在二十年後出售它的核技術。而現在印度做出了不擴散核技術的承諾。因此世界會更安全而不是相反。"

五個公認的核大國以及國際原子能機構的45名成員國對美－印核協議都表示了贊同。華格納指出，在這些國家中不乏對經濟利益感興趣者："對某些國家的核工業來說，印度是一個巨大的市場。它們當然不想錯過這個機會了。"

而在印度，核協議遭到極左和極右民族主義分子的抨擊。新德里大學教授切尼奧指出了其中最主要的一點："根據該協議，印度不能再進行核武器試驗。如果印度再進行核試驗的話，就意味著印度單方面撕毀了美－印核協議。"

許多印度人擔心，印度的不結盟政策會由於這一協議而遭破壞。印度的鄰國也擔心印度會放棄不結盟政策，特別是巴基斯坦。該國總理吉拉尼要求與美國簽署類似協議。但鑑於巴基斯坦曾將其核技術提供給象北韓這樣的極權國家，因此美國不可能在近期內與其簽署類似協議。華格納指出，美國改善與印度的關係並不意味著會損害巴基斯坦的利益："多年來，美國對印度和巴基斯坦保持著不偏不倚的態度。只是最近多關注了印度一些。布希總統曾表示，要陪伴印度共同走通往世界強國之路。"

印度共產黨則因為核協議而取消了對辛格少數派政府的支持。但這並沒有引發印度的政治危機，因為辛格很快就找到了另外的盟友。華格納認為美－印核協議不會對印度內政造成長久的影響。儘管辛格的外交功勞會載入印度的史冊，但由於外交在選舉中無足輕重，所以核協議的簽署不會為辛格的政黨在明年的議會大選帶來多少得分。