在選戰中，川普曾間接表示，美國對敘政策不應像迄今這樣以打擊阿薩德政權為指向。川普大選獲勝後，敘利亞總統阿薩德表示雖並不對美改變對敘政策報大的期待，但如果川普打擊恐怖主義分子，敘利亞、俄羅斯、伊朗等國都將是他的"天然盟友"。

阿薩德的願望很快落空了。2017年4月6日，美國軍艦向敘利亞空軍基地發射59枚導彈，這是美方在敘利亞內戰中首次對阿薩德政府實施軍事打擊。敘活動人士先前稱，在敘利亞反叛武裝控制的一個小城，婦女和兒童4月4日遭到毒氣攻擊。川普对此表示，他改變了對阿薩德的看法，"阿薩德政權的這種反人類行徑絕不能姑息"。在福克斯新聞網數日後播出的採訪中，川普称和習近平及夫人一起享用甜品時下達了攻擊敘空軍基地的命令並告知習近平，習近平沉吟片刻後表示，「對任何一個如此殘忍地使用毒氣傷孩童和嬰兒的人，這樣做是可以的。」

2017年5月10日，川普在白宮會晤俄羅斯外長拉夫羅夫。白宮稱，川普强調通過合作終結敘利亞衝突的必要性，呼籲俄羅斯「應向阿薩德政權、伊朗和伊朗代理人施壓"。據媒體透露，作為對俄羅斯的讓步，川普还勒令中情局停止向敘利亞叛軍提供武器。

他們都從彼此的眼中看到什麼？2017年7月7日，兩位「個性總統」終於在漢堡的G20峰會上見面。外界很難知道他們到底談了什麼，但從肢體語言上看，川普的握手雖然」一如既往「地別別扭扭，但總歸是先伸出手來。誰的氣場更強姑且不論，但兩人的會談有實質性成果，就7月9日起在敘利亞西南部實現停火達成共識。

在11月越南舉行的APEC上，普丁和川普虽未正式會談，但仍握手寒暄，併發表聯合聲明，重申致力於敘利亞獨立、領土與主權完整，「不採用軍事手段」解決敘利亞危機。數天後，普丁在索契會晤來訪的敘利亞總統阿薩德，祝賀其在反恐鬥爭中取得的戰果，並暗示將結束俄軍在敘利亞的使命。之後，普丁又與川普通電話，告知其阿薩德的改革意願。敘利亞內戰結束似乎指日可待。

美國在敘利亞東部駐扎著2000名士兵。今年3月底，川普出人意料地宣佈美軍很快將從敘利亞撤軍。應該讓「其他人」去過問敘利亞，他說。川普表示，恐怖武裝「伊斯蘭國」基本已被打敗，「我們在中東已經花了70億美元，得到什麼呢？什麼也沒得到。」美國國務院則拒絕對川普的表態作出評論。據報導，川普还要求凍結2億美元的敘利亞援助基金。

也許正是因為美國很快將撒手不管，阿薩德徹底收復敘利亞反叛武裝據點之心變得更加迫不及待。4月6日，敘利亞政府軍在圍攻小城杜馬時，疑似使用化學武器攻擊平民。100多人慘遭殺害，其中包括幼童。世界各國齊聲譴責，川普痛斥普丁、俄羅斯與伊朗應當為支持"畜牲阿薩德"負責。安理會上，美俄針鋒相對，但聯合國未對毒氣襲擊予以確認。

4月11日，世衛組織表示，杜馬地區500名敘利亞患者出現遭受化武襲擊症狀。川普在推文中喊話俄羅斯，威脅導彈將飛向敘利亞。在安理會否決三項調查敘利亞化武襲擊的決議案後，4月13日，美國聯合法國和英國，發射了超過100枚導彈，對敘利亞三座化學武器設施發動攻擊。在選擇目標過程中，盟軍排除了波及俄罗斯军隊的可能性。德國、土耳其、以色列等國事後對美英法的空襲行動表示支持。

在宣佈美國為首的對敘空襲取得成功時，川普称，「使命完成了」。美國國防部長馬提斯表示，此次攻打敘利亞屬於一次性行動，日後是否對敘展開攻擊，將取決於阿薩德政權是否繼續使用化武。俄羅斯試圖在安理會譴責美英法聯軍的行動，但草案未獲通過。普丁與伊朗領導人魯哈尼通電話時稱，西方國家的空襲行動已經破壞了政治協商的可能性。「如果這種違反聯合國憲章的行為一再發生，將會無可避免地造成國際秩序的混亂。」

美英法的「精準空襲」之後，敘利亞士兵手持武器，揮舞國旗在大馬士革舉行針對川普的抗議活動。英國官員４月１６日表示，國際禁化武組織專家訪問敘利亞疑似毒氣襲擊發生地的日程將延遲，因為俄羅斯和敘利亞未承諾保證他們的安全。目前，華盛頓和歐盟都準備通過新的經濟制裁向俄羅斯施壓。美國領導的對敘空襲無法改變敘利亞的戰略平衡，西方盟國也表示其目的只是阻止化武的使用，而非干預敘利亞內戰或推翻阿薩德。不過，川普想很快從敘利亞抽身的打算看來暫時是不可行了。