印度在70年代进行了第一次核武器试验后受到世界性的核孤立。而美－印核协议标志着这一孤立的结束。国际批评家指责说，美国与印度签署的这项核协议是对印度核试验的变相承认，也将对不扩散核武器条约造成负面影响。

另外一种观点认为，根据这一协议，印度需将其大部分核设施置于国际监控之下，因此该协议给国际社会带来的益处大于坏处。柏林科学及政治基金会印度问题专家瓦格纳指出："我认为该协议会让世界更安全。因为如果没有条约的限制，印度也许会在二十年后出售它的核技术。而现在印度做出了不扩散核技术的承诺。因此世界会更安全而不是相反。"

五个公认的核大国以及国际原子能机构的45名成员国对美－印核协议都表示了赞同。瓦格纳指出，在这些国家中不乏对经济利益感兴趣者："对某些国家的核工业来说，印度是一个巨大的市场。它们当然不想错过这个机会了。"

而在印度，核协议遭到极左和极右民族主义分子的抨击。新德里大学教授切尼奥指出了其中最主要的一点："根据该协议，印度不能再进行核武器试验。如果印度再进行核试验的话，就意味着印度单方面撕毁了美－印核协议。"

许多印度人担心，印度的不结盟政策会由于这一协议而遭破坏。印度的邻国也担心印度会放弃不结盟政策，特别是巴基斯坦。该国总理吉拉尼要求与美国签署类似协议。但鉴于巴基斯坦曾将其核技术提供给象朝鲜这样的极权国家，因此美国不可能在近期内与其签署类似协议。瓦格纳指出，美国改善与印度的关系并不意味着会损害巴基斯坦的利益："多年来，美国对印度和巴基斯坦保持着不偏不倚的态度。只是最近多关注了印度一些。布什总统曾表示，要陪伴印度共同走通往世界强国之路。"

印度共产党则因为核协议而取消了对辛格少数派政府的支持。但这并没有引发印度的政治危机，因为辛格很快就找到了另外的盟友。瓦格纳认为美－印核协议不会对印度内政造成长久的影响。尽管辛格的外交功劳会载入印度的史册，但由于外交在选举中无足轻重，所以核协议的签署不会为辛格的政党在明年的议会大选带来多少得分。